Ο Δομήνικος Θεοτοκόπουλος γεννήθηκε το 1541 στον Χάνδακα (σημερινό Ηράκλειο) της Βενετοκρατούμενης Κρήτης, από εύπορους γονείς. Από έγγραφο του 1574 μαθαίνουμε ότι ο Δομήνικος εκπαιδεύτηκε από μικρή ηλικία στη ζωγραφική τέχνη, λαμβάνοντας παράλληλα και σοβαρή ουμανιστική μόρφωση. Το 1563 και σε ηλικία είκοσι δύο ετών είχε διαπρέψει ήδη ως καλλιτέχνης. Τον 16ο αιώνα η ελληνική ζωγραφική παρουσίαζε μία ιδιαίτερη άνθηση με κύρια χαρακτηριστικά την καθορισμένη εικονογραφία και τις σταθερές αισθητικές αντιλήψεις.  Η εμφάνιση της φορητής εικόνας παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στη θρησκευτική ζωή του Βυζαντινού κόσμου. Σ’ αυτό το κοινωνικο-πολιτιστικό πλαίσιο θα ζήσει και θα δράσει ο νεαρός Δομήνικος, ο οποίος θα εκπαιδευτεί από μικρός στην αγιογραφία και θα λάβει την αρχαία ελληνική και κλασική παιδεία.
Το 1567 ταξίδεψε στην Ιταλία και συγκεκριμένα στη Βενετία, όπου παρέμεινε επί τριετία και μαθήτευσε στα εργαστήρια των ζωγράφων Μπασάνο, Τιτσιάνο και Τιντορέντο, ενώ ζωγράφισε πίνακες, όπως «Ο Διωγμός των εμπόρων από το Ναό».  Το 1570 εγκατέλειψε τη Βενετία και πήγε να εργαστεί στη Ρώμη. Στην Αιώνια Πόλη διεύρυνε τον κύκλο των γνωριμιών του και απέκτησε τέτοια αυτοπεποίθηση για την τέχνη του, ώστε να υποστηρίξει ότι αν καταστρέφονταν οι τοιχογραφίες της «Καπέλα Σιξτίνα» που είχε ζωγραφίσει ο Μιχαήλ Άγγελος, θα μπορούσε αυτός να κάμει καλύτερες. Η παρατήρησή του αυτή θεωρήθηκε τότε βλασφημία και επιτάχυνε την απόφασή του να εγκαταλείψει τη Ρώμη και σε συνδυασμό με τις γνωριμίες του στον κύκλο των Ισπανών ευγενών της Ρώμης να εγκατασταθεί αρχικά στη Μαδρίτη (1576) και τον επόμενο χρόνο στο Τολέδο. Στην ισπανική αυτή πόλη η καλλιτεχνική του παραγωγή έφθασε στην κορύφωσή της. Το 1578 είναι μια σημαντική χρονιά στη ζωή του Γκρέκο. Θα αποκτήσει το πρώτο και μοναδικό του παιδί, τον Χόρχε Μανουέλ, από τη σχέση του με τη δόνα Χερόνιμα δε λας Κουέβας, με την οποία θα ζήσει το υπόλοιπο του βίου του, αλλά δεν θα την παντρευτεί.  Ο Δομήνικος Θεοτοκόπουλος πέθανε στις 7 Απριλίου του 1614, σε ηλικία 73 ετών ενώ η ταφή του έγινε στο ναό του Αγίου Δομήνικου στο Τολέδο.

 Ο Δομήνικος Θεοτοκόπουλος ήταν ο μοναδικός ευρωπαίος ζωγράφος που έδωσε τόσο μεγάλη σημασία στις ανθρώπινες μορφές, στην εκφραστική τους αξία και στην αυτονομία της χρήσης του φωτός και του χρώματος, που έκαναν τις συνθέσεις του να ξεχωρίζουν. Οι ανθρώπινες μορφές κατάφερναν μέσα από τα έργα του να χάσουν τη γήινη υπόστασή τους και να μετουσιωθούν σε οπτασίες, παίρνοντας το ανθρώπινο σχήμα για μία μόνο στιγμή. Διακρίθηκε τόσο για τις προσωπογραφίες όσο και για τις θρησκευτικές συνθέσεις, τα θέματα των οποίων αντλούσε κυρίως από την Καινή Διαθήκη και τα βιβλικά γεγονότα.

Στην πρώιμη δημιουργική του περίοδο ανήκαν έργα που φιλοτεχνήθηκαν στην Κρήτη και στη Βενετία, χωρίς ωστόσο να γνωρίζουμε ποια από αυτά έγιναν στον Χάνδακα ή στη Βενετία. Ένα από τα σπουδαιότερα έργα του είναι και η «Κοίμηση της Θεοτόκου» (1567), που ανακαλύφθηκε το 1983 στη Σύρο και αποτελεί το πρώτο σωζόμενο έργο του που φέρει την υπογραφή του. Άλλο σημαντικό έργο του είναι η φορητή εικόνα που απεικονίζει τον ευαγγελιστή Λουκά να ζωγραφίζει την Παναγία, έργο που συνδυάζει τα μεταβυζαντινά στοιχεία με μία πρωτότυπη και ιδιαίτερη για την εποχή του τεχνοτροπία. Αλλά σημαντικά έργα είναι επίσης «Η Προσκύνηση των Μάγων» (1565-1567), έργο το οποίο διαπνέεται από τα τυπικά χαρακτηριστικά της Βενετικής εικονογραφίας . Στα τελευταία χρόνια παραμονής του στη Βενετία άνηκαν τα έργα «Η θεραπεία του τυφλού» (1565), «Ο μυστικός δείπνος» (1560) και «Το όρος Σινά».
Ο Δομήνικος αποτελεί διαχρονικό σημείο αναφοράς για την παγκόσμια τέχνη, ενώ η δημιουργική του δράση και η αξιόλογη και καταξιωμένη πορεία του, που είναι απόλυτα συνυφασμένη με το νόημα και την ουσία της ύπαρξής του, συνεχίζουν να μας απασχολούν ακόμη και σήμερα. Για πολλά χρόνια το όνομά του έμεινε στην αφάνεια και οι πίνακές του σε εκκλησίες και παλάτια της Ιταλίας και της Ισπανίας θεωρούνταν ως έργα κάποιου τρελού. Από τις αρχές του 20ου αιώνα το έργο του άρχισε να αναγνωρίζεται και σήμερα θεωρείται ένας από τους κορυφαίους εικαστικούς καλλιτέχνες όλων των εποχών, που επηρέασε ζωγράφους της μοντέρνας τέχνης, όπως ο Πάμπλο Πικάσο.

Σήμερα, πίνακες του Γκρέκο κοσμούν τα μεγαλύτερα μουσεία και ιδιωτικές συλλογές και η αξία κάποιων από αυτούς είναι αμύθητη. Στη χώρα μας υπάρχουν έξι έργα του Θεοτοκόπουλου: «Ο Άγιος Λουκάς ζωγραφίζει την Παναγία» και «Η Προσκύνηση των Μάγων» (Μουσείο Μπενάκη), «Στέψη της Θεοτόκου» και «Η Συναυλία των Αγγέλων» (Εθνική Πινακοθήκη), «Βάπτιση του Χριστού» και «Άποψη του Όρους και της Μονής Σινά» (Ιστορικό Μουσείο Κρήτης).